《廿二史札记》三十六卷、补遗一卷，撰成于乾隆六十年（1795年）。它所考订的，上起《史记》，下迄《明史》，包括全部“二十四史”。因始撰时《旧唐书》《旧五代史》尚未正式列为正史，故名“二十二史”。作者在本书小引中阐明他的考证方法是：“此编多就正史纪、传、表、志中参互校勘，其有抵牾处，自见辄摘出。”同时，又表明了他对于历史评论的兴趣：“至古今风会之递变，政事之屡更，有关于治乱兴衰之故者，亦随所见附著之。”同是考史，但他在学术旨趣上跟王鸣盛之视议论为“虚文”，则有明显的区别。大致说来，此书于每一史，先考史法，次论史事。如起首三卷是关于《史记》和《汉书》：从卷一的“司马迁作史年岁”条起，至卷二的“汉书武帝纪赞不言武功”条止，主要是考史法；自卷二的“汉帝多自立庙”条起，至卷三结末的“王莽引经义以文其奸”条，主要是论史事。以下关于诸史各卷，皆依此例。赵翼对“二十四史”的考订，重点不在于文字的校勘，而在于史书所记内容的异同与得失，反映出他“贯穿全史”的见识。《廿二史札记》关于史事的评论包含了许多重要见解，如其论汉初布衣将相之局、武帝三大将皆由女宠（卷二），汉使立功绝域、武帝刑罚之滥、两汉外戚之祸（卷三），宦官之害民（卷五），六朝清谈之习、南朝多有寒人掌机要（卷八），宋齐多荒主（卷一一），江左世族无功臣（卷一二），魏孝文帝文学（卷一四），贞观中直谏不止魏徵、武后纳谏知人、唐代宦官之祸、中官出使及监军之弊、方镇骄兵、闲架除陌宫市五坊小使之病民（卷一九、卷二〇）等，都是历史上的重大问题，对后人研究历史多有启发。它关于史学的评论，善于运用比较方法，持论允当。如类似“《史》《汉》互有得失”（卷一）这样的评论，全书颇多发挥。又如所论《宋、齐书》带叙法、《齐书》类叙法最善、《南史》仿陈寿《三国志》体例、《南、北史》子孙附传之例（卷九、卷一〇），《新五代史》书法谨严（卷二一），《宋史》事最详（卷二三），《辽史》立表最善（卷二七），《明史》立传多存大体（卷三一）等，都是比较重要的史学见解。赵翼的评论，“不蹈袭前人，亦不有心立异”[138]，反映了作者治史的特点和学风。《廿二史札记》同《十七史商榷》，常以诸史交叉、比较进行考订，而《廿二史考异》则采取逐史考订的方法，与它们有所区别。